Hai năm rưỡi sau thảm họa Lost July — biến cố đã xóa sổ cả một thành phố và làm rúng động thế giới — số phận nhân loại lại đứng trước bước ngoặt mới. Trên hành tinh hoang mạc No Man’s Land, Vash the Stampede, tay súng thề không bao giờ giết người, đối mặt với Millions Knives, người anh em mang tham vọng hủy diệt toàn bộ loài người. Khi định mệnh giao nhau, trận chiến cuối cùng quyết định tương lai của cả hành tinh và nhân loại chính thức bắt đầu.